《迷失》第五季开播前就有编剧透露，将会有一名重要角色死去，而之前剧集中埋下了多重伏笔，也将会逐渐收拢，谜底慢慢揭开。这一季主要讲述“六位离岛者为什么要回去”。虽然《迷失》已经有六季完结的大框架，但是第五季的挑战也不小，在第四季那么多冲突制造完之后，剧情的节奏和爆点恐怕会有所放缓。《迷失》中依然有很多很多的谜底有待揭开，这也是剧迷一直牵挂的。和以往闪回闪前的叙事方式不同，第五季主要是岛外和岛上生活的叙事方式为主。
南宋宫中两大阵营，皇后之子大王子赵贵诚（敖嘉年 饰）、及慧妃之子二王子赵贵和（黎诺懿 饰）皆觊觎帝位。负责献计的左右丞相余靖（黎耀祥 饰）和董昭（郑则士 饰）本为世交，亦师亦友，共同辅助贵诚。但余靖父亲余博文（张国强 饰）因功高盖主失言而招来抄家之祸，与弟余清（邓健泓 饰）及妹余晴（唐诗咏 饰）从此失散，弟弟被骗入宫做太监受尽凌辱，妹妹失忆幸得漕帮帮主之女严三娘（田蕊妮 饰）收养，余靖更误以为董昭为一己私利出卖父亲，与董昭反目成仇，不惜投靠大奸臣杨次山（李国麟 饰），杨家辅助贵和，两派势成水火，恶斗不休，展开连番明争暗斗。一场造王之战，连场朝廷杀戮、尔虞我诈、幕幕触目惊心……
