面对一个个错综复杂的悬疑案件，法证部高级化验师余星柏（黄宗泽 饰）、重案组高级督察井浩然（袁伟豪 饰）、法医科高级医生范佩清（蔡洁 饰）三人团将如何一步步抽丝剥茧，在危机四伏的谜团中，用科学揭露事实寻觅真相？在面临生死时，他们又将如何坚守本心，完成对自我和他人的救赎？一切答案都将在本季剧集中揭晓。
《迷失》第五季开播前就有编剧透露，将会有一名重要角色死去，而之前剧集中埋下了多重伏笔，也将会逐渐收拢，谜底慢慢揭开。这一季主要讲述“六位离岛者为什么要回去”。虽然《迷失》已经有六季完结的大框架，但是第五季的挑战也不小，在第四季那么多冲突制造完之后，剧情的节奏和爆点恐怕会有所放缓。《迷失》中依然有很多很多的谜底有待揭开，这也是剧迷一直牵挂的。和以往闪回闪前的叙事方式不同，第五季主要是岛外和岛上生活的叙事方式为主。
故事发生在盛唐时期，节度使霍正威（王伟 饰）奉命建造玉门关，急功近利的他竟然想到用男童和女童制成人桩巩固地基。霍正威的阴谋在无意之中被洪天佑（罗家英 饰）识破，再加上霍正威一直爱慕着洪天佑的妻子阮素竹（汪明荃 饰），于是设计暗算洪天佑导致他被判处了死刑，阮素竹留下了一儿一女月影（卢敏仪 饰）和逸飞（关礼杰 饰）后也跳楼自杀。 孤苦无依的两兄妹分别被马贼薛百川和喇嘛寺普尺法王收留，一晃眼多年过去，两人均已长大成人。逸飞十分好奇自己的身世，在探查过去的过程中，邂逅了名为色兰（刘玉翠 饰）的妙龄少女，两人情愫渐生。
改编自河本焰创作的同名漫画，讲述在这所以赌技决定地位的私立学校里，一个背负不堪过往的神秘新生将掀起腥风血雨，她赌上一切，决心复仇。
